The Cubic Area of A.Kitchener

2008/06/16   6월 14일 제 12 회 부정맥 심포지움 [2]
2008/06/01   인간의 삶
2008/05/04   프리온 질환에 대한 (아는 정도한에서의) 설명 [20]

   6월 14일(토) 9:00 ~ 17:40
   고려대학교 국제관 세미나 홀에서 진행된 제 12 회 부정맥 심포지움

     국내외 대가분들의 연구 성과를 접할 수 있었다. 심포지움의 즐거움도 알 게 된 것 같기도 하고..(?)

   [인간은 부모의 성적 행위의 결과로 태어나서 유전과 학습을 통하여 행동 양식이 형성되어 경쟁 속에서 살아가다 다시 배우자를 만나 후손을 낳고, 돌보다 늙어 죽는다. 우리는 자신의 삶을 자신의 의지대로 산다고 생각하지만 삶의 대강은 비슷하며, 그것은 공통의 본능에 바탕을 두고 있다. 각각의 개체적 개성에 따른 차이가 중요하지만 개성만을 강조하고 본능이라는 큰 틀을 이해하지 않고 인간을 이해한다는 것은 불가능하다.] 
- 의료행동과학, 대한신경정신의학회, 76p

   사실 그러한 모양이다.
   나는 동의하지 않지만 말이다...

미리 이름 : 적어도 제가 아는한 프리온 질환에 대해서 최대한 모두 서술하려고 노력했습니다만, 시간과 자료의 접근성의 한계로 인해서 이정도로 마무리지으려고 합니다. 적어도 이 글을 보는 분들은 여기에 서술한 관점이 현재까지 의학계에서 프리온 질환을 보는 시각임을 알아주셨으면 하며, 여기에서 밝힌 내용은 지배적인 이론일 뿐, 영구적으로 불변하는 이론이 아님을 염두에 두시고 읽어주셨으면 합니다. 혹시 이글을 인용하실 때는 출처를 남겨주시길 바라며, 전문 인용으로 -가능하면 링크로- 해주시길 바랍니다. 

 1. 프리온이란 

  프리온(Prion)이란 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jakob Disease:CJD)에 관해 연구하던 Stanly B. Prusiner가 1982년 감염성 단백을 분리하고, 핵산(Nucleic acid)가 없다는 점에서 작은 RNA 병원체인 비로이드(viroid)나 기타 바이러스(viruses)와는 구분되는 '단백질성 감염 분자(proteinaceous infectious particle)'이라고 부르면서 사용하게 된 용어이다. (Proteinaceous + Infectious + viriON)
  이러한 프리온 단백 (prion protein : PrP)의 발견은 양의 스크래피(Scrapie) 병에서 처음으로 발견된 단백 (PrPsc)에서 유래하며, 이는 단백질 분해효소인 proteinase K에 저항성을 지닌 27~30kDa 크기의 전염성이 높은 단백이다. 한편 정상인 사람에서도 발견되는 프리온 단백이 있는 데, 그 크기는 33kDa정도로서 정상 세포 기능에 필요하다 하여 세포성 프리온 단백(cellular prion protein: PrPc)라고 부른다. PrPc는 PrPsc와는 달리, proteinase K로 처리하면 완전히 소실된다. 즉, 프리온 질환은 정상적인 프리온 단백 형태인(PrPc)가 병을 유발하는 이상형태인 PrPsc로 변형되는 것으로 발생하는 것이며, 이것은 기본적으로 프리온 질환이 단백 구조의 질환임을 밝히는 근거이다. 이런 프리온 질환은 기존의 감염성 질환이나, 퇴행성 질환과는 상당히 상이한 특징을 보이고 있기 때문에 현재 네 가지 새로운 개념이 제시되고 있다.
  첫째, 프리온은 지금까지 알려진 유일한 핵산(nucleic acid)이 없는 감염성 병원체라는 것이다. 모든 다른 병원체는 직접 그들의 후손을 생산할 수 있는 DNA나 RNA 같은 유전자를 가지지만, 프리온은 이것이 결여 되어 있기 때문에 스스로 자신의 후손을 남길 수 없다.
  둘째, 프리온 질환은 감염으로, 유전적으로, 산발적으로 발생할 수 있다. 단일한 원인을 가진 다른 질환들은 이렇게 다양한 임상양상을 나타내지 못한다.
  셋째, 프리온 질환은 정상형태인 PrPc와는 본질적으로 다른 PrPsc의 축적으로 생긴다는 것이다.
  넷째, PrPsc는 여러 다양한 구조를 가지며, 이는 각각의 특정한 질환양상을 나타낸다. 하지만 어떻게 특정 PrPsc 분자구조가, 같은 구조를 갖는 초기 PrPsc가 만들어 지는 동안 PrPc에서 나누어지는지 명확하지 않다. 게다가 어떤 요인이 중추신경계에서 특정한 PrPsc가 어느 곳에 침전되는지를 결정하는 지는 아직 모른다.
  이런 프리온은 끓이거나, 일반적인 소독방법인 포르말린이나 알코올 처치나 자외선 소독을 하는 것으로는 제거되지 않으며, 섭씨 132도에서 1제곱인치 당 15파운드의 압력으로 고압멸균 시키거나, 5% sodium hypochloride 용액에 1시간 이상 담그면 제거될 수 있다. 물론 이때의 제거라는 개념은 프리온을 완전히 없애는 것을 의미하지만, 일부 연구에 따르면 잔여 감염성이 충분히 위험할 수 있다고 한다.

2. 프리온질환의 종류

  현재, 프리온 질환으로 판명된 것은 사람에서 발병하는 Kuru(쿠루), sCJD(산발성 크로이츠펠트-야콥병), familial CJD(가족성 크로이츠펠트-야콥병), vCJD(변종 크로이츠 펠트-야콥병), GSS(게르스트만-스트라우스-쉐인커병), FFI(치명적 가족성 불면증)이 있으며, 동물에게서는 양에서의 scrapie, 전파성 밍크 뇌병증 (transmissible mink encephalopathy), 사슴 및 엘크의 만성 소모성 병(chronic wasting disease), 그리고 소 해면성 뇌병증(bovine spongiform encephalopathy : BSE, 일반적으로 부르는 mad cow disease) 등이 있다. 1980년대 후반 영국에서 BSE가 집단적으로 발생하였고, 이것은 산업용 사료에 의한 것으로 보여진다. 그러나 BSE가 소에서 일차적인 산발성으로 나타난 것인지, 양에서의 scrapie에서 전이된 것인지는 아직 확실하지 않다. 이들 프리온 질환의 특성은 주로 뇌를 침범하며, 수년간의 잠복기가 있으며, 발병하면 급격히 악화되어 사망에 이르고, 병리적으로는 해면양(spongi-form) 변화, 전염성을 갖으면서도 염증반응 및 면역반응이 일어나지 않는 다는 것이다. 
  
  CJD는 인간에서 발생하는 대표적인 프리온질환으로 특정 지역에서만 발생하는 쿠루(Kuru)와는 달리 전 세계에서 발생하는 해면뇌병증이며, 비교적 급속히 진행하는 고위 대뇌기능과 소뇌기능의 저하, 근육간대병련(갑작스러운 경련을 생각하면 된다) 그리고 뇌파검사상 관찰되는 1~1.5hz의 예파를 특징적으로 나타낸다. 산발적으로 발생하는 sCJD(sporadic CJD)는 사람에서 가장 흔한 프리온 질환인데, 사람의 CJD 질환 중 85% 정도를 차지한다. CJD의 10~15%는 유전성으로 발생하는 데, 가족성 CJD(fCJD), GSS, 치명적 가족성 불면증(FFI)는 모두 PrP 유전자의 변형에 의해 발생하는 우성으로 유전되는 prion 질환이다. 비록 감염성 프리온 질환은 전체 환자의 1% 이내이고, 감염은 전체 CJD 원인중 주요한 것이 아니지만, 프리온의 전염성은 중요한 생물학적 특징이다. 뉴기니의 원주민에서의 쿠루 병은 죽은 친척의 뇌를 먹는 의식에 의한 것으로 생각되며, 1950년 후반 이러한 의식이 사라진 후 쿠루병은 약 40여년의 잠복기를 가지며 발생하는 일부 환자를 제외하면 거의 발생하지 않았다. 의원성(醫原性, iatrogenic) CJD는 과거에는 CJD환자의 뇌하수체에서 유래된 성장호르몬제를 주사로 맞은 경우에, 최근에는 CJD 환자를 수술한 수술도구 또는 장기이식(각막 등)에 의해 발생하고 있다. 또한, 변형형 CJD (vCJD)는 유럽에서 10대나 젊은 성인에서 BSE를 가진 소의 고기를 먹은 사람에게서 발생하는 1996년 이후에 밝혀진 새로운 질환이다.
   
3. 프리온질환의 역학
  CJD는 전 세계에 걸쳐 발생한다. sCJD의 발생률은 백만명당 한명 정도이다. 비록 CJD가 지역적으로 모여 있는 많은 군집들로 보고되고 있지만, 각각군집에서 특이한 PrP 유전자의 돌연변이가 보이고 있다. 산발형과 가족성 CJD 질환에 대해서 어떤 공통된 원인인자가 작용하는 지를 밝혀내지는 못했다. 비록 감염 경로에 대한 연구가 이루어지고 있지만, BSE에 감염된 소를 먹어서 발생한 vCJD외에, scrapie에 감염된 양이나 염소를 먹는 것이 사람에서 CJD의 원인이라는 것은 아직 역학적 연구에서 증명되지 않았다. 또한, 시리아의 햄스터를 이용한 연구에서 프리온을 먹는 경우 감염이 일어날 수 있으나, 대뇌에 직접 프리온을 접종하는 것에 비해 효과적으로 감염을 발생시키지는 못하는 것으로 밝혀졌다.

4. 프리온질환의 발생기전
사람에서 프리온 질환은 처음에는 중추신경계에 국한된 병리적 변화에 기초하여 원인을 알 수 없는 신경퇴행성 질환으로 분류되었다. 최초의 연구자들은 Kuru나 CJD를 원숭이에 전염시켜 본 연구에서, 이런 증상이 중추신경계에 slow virus 감염으로 발생하는 것으로 추측하였다. 물론 가족성으로 나타나는 일부 CJD 보고가 있었지만, CJD가 동물에게 전염이 된다는, 실험에 의해 밝혀진 사실때문에 CJD는 유전성이라기 보다 전염성의 성격을 가진다고 생각된 것이다. 그러나 이후 유전성 CJD 질환이 PrP 유전자의 변이에 의해서 나타나는 것이라는 것이 밝혀지자 프리온 질환을 감염질환에서 새로운 개념으로 보는 관점이 정착되었다. 즉, 감염성이든 유전성이든 모든 프리온 질환은 정상 prion 단백질이 비정상으로 바뀌어 prion 단백질이 분해되지 않는 비정상적인 대사작용과 관계 되는 것이다.
  프리온의 바이러스와의 가장 큰 차이는 정상 프리온 단백과 비정상 프리온 단백이라는 두가지 PrP isoform이 모두 염색체 유전자에 기록되어 있다는 것이다. 사람에서 PrP 유전자는 20번 염색체의 단완(短腕, short arm)에 있으며 PRNP로 불린다. PrPsc는 완전히 분해되지 않고, PrP 27-30 이라고 하는 ~142개 아미노산으로 이루어진 더 작은 단백질 분해효소 저항성 물질이 된다. 이 저항 물질의 존재는 PrPsc의 분해를 더욱 어렵게 한다. 같은 조건에서 PrPc는 완전히 가수분해되어 PrPsc의 분해에 의해 발생하는 단백질 분해효소 저항물질을 만들지 않는다. 일반적으로 단백질 구조를 풀리게 하는 역할을 하는 detergent가 존재할 때, 역설적으로 PrP 27-30은 아밀로이드(amyloid)로 중합된다. 이렇게 형성된 아밀로이드는 반(plaque)를 형성하여 뇌조직에 축적되며, 보통 congo red 염색에 의해서 비슷한 초미세구조 형태와 녹-금색 이중 굴절을 보인다.


   위에서 밝힌 것처럼 프리온 질환은 프리온 단백질의 대사 이상에 의해서 발생하는 것이고, 그런 대사 이상은 정상적으로 분해할 수 있는 프리온 단백이 구조가 변성되는 것때문에 나타나는 것이기 때문에 프리온 질환의 전파에서 PrP의 1차, 3차 구조에 대한 연구는 이들 질환의 병인에 새로운 관점을 제시하고 있다. PrP의 1차 구조(아미노산 서열)가 PrPc의 3차 구조를 결정하는 가장 중요한 역할을 하는 반면에, PrPsc는 그 자체가 다른 PrPsc의 3차원 구조를 결정하는 주형(틀)으로서 작용하는 것이라고 여겨진다. 따라서 prion의 다양성은 PrPsc의 구조에 암호화되어 나타나며, 프리온 질환에서 특이적인 프리온 계통이 각기 다른 PrPsc에 부합되는 것으로 보인다.
   일반적으로 한 종에서 다른 종으로 프리온 질환의 전파는 불충분한데, 이런 이유는 두개 내로 전파된 동물이 항상 질환을 일으키는 것은 아니며, 그 동물의 수명과 비슷한 긴 잠복기 떄문이다. 이러한 전파에 대한 "종에 따른 장벽"은 PrPc의 감염된 숙주에서의 아미노산 서열과 프리온 제공자에서의 PrPsc 서열 간의 일치성에 상응한다. 즉, 이것은 PrPc와 PrPsc간의 아미노산 서열이 큰 차이를 보이지 않는 동종보다 이종에서 프리온이 변성되는 것이 어렵다는 것을 증거하며, 그렇기 때문에 이종간의 감염은 동종간의 감염보다 확률적으로 낮은 위험도를 보인다.  그리고 이러한 숙주와 제공자의 PrP 순서의 일치성에 대한 중요성은 PrPc가 prion 전환 과정에서 직접적으로 PrPsc와 상호작용함을 의미한다.

5. 산발성 프리온 질환 발생의 원인
  산발성 프리온 질환의 발생을 설명하려는 몇 가지 가설이 존재한다. 
  첫째, 체성 변이가 원인일 것이며, 따라서 유전질환에서의 생식세포변이 경로와 비슷한 경로를 따른다는 가설이다. 이런 상황에서 PrPsc의 변이체는 wild-type(야생형, 변이되지 않은 원래형태를 가진) PrPc를 대상으로 삼게되는 데, 이러한 과정은 일부 변이에서만 주로 가능한 것으로 알려져 있다.
  둘째, PrPsc가 wild-type PrPc에 접근할 수 없게 차단하는 활성장벽(activation barrier)이 일부 사람에게서는 드물게 투과성을 가지게 된다는 가설이다. 대개 사람에서는 장벽이 PrPsc를 투과시키지 않기 때문에 PrPc가 변이되지 않지만, 노인들에서 백만명당 한명 정도의 발생이 일어난다. (이것은 산발성 CJD의 발생율과 같다)
  셋째, PrPsc는 일부 정상세포에서 아주 매우 적은 양이 존재할 수 있는 데, 아직까지는 모르는 중요한 역할을 하는 것으로 보인다. 그러한 세포에서 PrPsc의 양으 검사에서는 발견되지 않는 극소량으로 추측하고 있다. 일부 대사상태가 바뀐 상태에서는 PrPsc를 제거하는 세포기능이 위축되어 PrPsc 생성율이 제거율을 초과할 것이며, 이렇게 PrPsc의 지속적인 축적이 발병의 원인이라는 것이다. 이 세번째 가설은 PrPsc가 첫째와 둘째 가설처럼 단순히 잘못 형성되 단백이 아닌, 정상인에게서도 중요한 생리적 기능을 담당하는 PrPc와는 다르게 형성된 단백이라는 것을 암시하고 있는 점에서 주목을 받고 있다.

6. 유전형에 따른 프리온 질환의 감수성
  사람에서 프리온 단백을 형성하는 유전자 정보가 담긴 PRNP 유전자의 다형성(polymorphism)은 산발성, 유전성, 감염성 프리온 질환 모두에서 감수성에 영향을 주는 요인이다. PRNP 유전자 129번 위치에서 methionine/valine의 유전자 다형성은 유전성 프리온 질환의 발생 시기 뿐 아니라 임상적인 표현형태에도 영향을 미친다. 특히, PRNP 코돈(codon) 129에서 동질접합체(methionine/methionine, valine/valine)의 발현이 산발성 CJD의 발생에 취약하다는 것은 동족의 단백질 사이에서 PrP 상호작용가 나타난다는 프리온 생산방식의 모델의 근거가 되고 있다.
  쥐 PrP에서 218번 위치에서 기본 잔기인(basic residue) 라이신(lysine)의 치환은 유전자 이식 쥐에서 프리온 복제를 우성-음성적(dominant-negative)으로 억제할 수 있음을 보여준다. 사람 PrP에서 219번 취치의 이와 동일한 라이신은 일본인의 12%에서 발견되었는 데, 이런 유전자를 가진 인구집단군은 프리온 질환의 발생에 대하여 저항성을 갖는다. 프리온 복제에 대한 우성-음성억제는 171번 위치에서 기본 잔기인 아르기닌(arginine)의 치환에서도 발견되며, 양에서 이러한 치환은 동종 프리오 질환인 scrapie에 저항성을 가지나 뇌에 접종된 BSE(소의 프리온 질환, bovine spongiform encephalopathy)에 대해서는 감수성을 보인다.

7. 감염성 프리온 질환
  (1) 의인성 CJD (iatrogenic CJD)
  사람에게서 사고로 전파되는 CJD는 오염되었거나 다른 CJD 환자에서 추출한 각막이식, 오염된 뇌파전극이식, 수술적 처치등으로 인하여 발생하는 것으로 보인다. 각막이식의 경우 증상이 아직 나타나지 않은 CJD를 가진 공여자로부터 건강한 수여자로의 이식의 경우는 긴 잠복기를 지나서 CJD가 발병한다. 뇌파전극이식에서는 두 명의 젊은 난치성간질 환자에게 CJD를 유발한 부적절하게 소독된 동일한 뇌파전극을 침팬지에게 실험적으로 이식하자 18개월 후 CJD가 발생하였다. 수술적 처치는 수술을 받는 동안 환자에게 프리온이 우연하게 파종되어 CJD를 발생시킬 수 있었다고 보이며, 아마도 CJD 환자가 수술받았던 수술장에서 어떤 기구들이 오염되었기 때문일 가능성이 있다. 비록 이러한 역학적 연구가 상당히 고려대상이 되지만, 이러한 에피소드에 대한 증거는 아직까지 존재하지 않는다.
   경막이식과 성장 호르몬 제제에 의한 CJD는 의인성 CJD에서 위의 원인보다 훨씬 많은 사례가 보고 되고 있고, 현재 위험성이 보고 되어 있는 의인성 CJD의 원인이다. 경막 이식(dura mater graft) 후 발생하 CJD는 160 건 이상 보고되어 있으며, 모든 이식편들은 불현성(아직 증상을 나타내지 않은) 사람 프리온에 대해 부적절한 준비과정을 거친 단일 제조자로부터 얻어진 것으로 생각된다. 그리고 경막이외에 심장막 이식편으로 고막천공을 치료한 후 CJD가 발생하 경우는 현재까지 한 건이 보고되었다.
  사람성장 호르몬 제제에 의한 CJD는 10세부터 41세까지의 연령대를 가진 180명 이상의 환자에게서 치매를 동반한 치명적인 소뇌 질환이 발생하자, 사람 뇌하수체로부터 얻어진 오염된 사람 성장호르몬(hGH) 제제에 의한 가능성이 제기되었다. 이 환자들은 4년에서 12년에 걸쳐 2일에서 4일 간격으로 오염된 hGH를 주사받았다. 만약 이러한 환자들이 오염된 hGH 제제를 주사받고 CJD가 발생하였다고 가정한다면, 가능한 잠복기는 4년에서 30년이 될 것이다. 비록 몇몇 조사에서 사람 뇌하수체로부터 분리된 hGH 부분에 함유된 프리온을 6M(몰) 요소처리를 통해서 불활성화시키는 것이 가능하다고 주장했음에도 불구하고, 재합성 hGH가 이용가능하기 때문에 hGH를 정제하는 데에 있어서 그러한 불활성화처리를 시행했는 지가 의심스럽다. 또한 4명의 CJD 환자가 사람 뇌하수체 성선자극호르몬을 투여받은 여성에게서 발생하였다.

 (2) 변종 CJD (variant CJD), 인간 광우병
  제한된 지역에서 지속적으로 발생하는 점때문에 vCJD는 감염된 쇠고기를 먹음으로써 BSE(bovine spongiform encephalopathy, 소 해면성 뇌병증, mad cow disease, 광우병) 프리온이 사람에게 전파되었을 가능성이 제시되었다. 현재까지 190건 이상의 vCJD가 발생되었는 데, 그 중 90% 이상은 영국인이었다. 아직 vCJD 환자의 수가 여전히 적기 때문에 BSE나 kuru처럼 유럽에서 프리온 질환이 질병 유행의 초기단계에 있는 지, 아니면 그대로 적은 수로 남아 있을 지는 확실하지 않다. 그러나 단언할 수 있는 것은 프리온에 감염된 육류를 먹지 못하도록 금지해야 한다는 것이다.
   vCJD가 BSE 프리온으로부터 온다는 가장 설득력있는 증거는 소의 PrP 트랜스유전자(transgene)를 발현하는 쥐를 이용한 실험에서 얻어졌다. BSE와 vCJD 프리온 모두 비슷한 잠복기와 함께 효과적으로 트랜스제닉(transgenic)한 쥐에게 전파되었다. 산발형 CJD 프리온과는 다르게, vCJD는 사람-쥐 PrP 유전자의 키메릭(chimeric, 이종간의 유전자 잡종)형을 발현하는 쥐에서는 효과적으로 전파되지 않았다. 비트랜스제닉 쥐를 사용한 이전 연구들은 두 가지 접종 원천이 유사하지만 매우 긴 잠복기간을 갖는 병을 전파시키기 때문에 vCJD와 BSE 둘 다 동일 근원으로부터 유출되었다는 것을 주장하였다.
  BSE와 vCJD 프리온의 근원을 알아보려는 노력은 PrPsc의 형성과 당화과정(glycosylation)에 대한 연구와 함께 일부는 위에서 언급했던 쥐에서의 감염 연구에 의존하고 있다. 한 가지 가설은 소 PrPsc의 특별한 형성은 PrP생성과정 동안 열 저항성에 의해 PrPsc로 생성되었다는 것이고, 또 다른 가설은 프리온에 오염된 MBM(meat and bone meal)을 먹고 감염된 소떼가 도축되고 그 부산물이 또 다른 MBM으로 제조되면서 수차례에 걸쳐 재선택되었다는 것이다.

8. 프리온 질환의 신경병리학
   종종 CJD 환자의 뇌는 육안적으로 보면 큰 이상이 없다. 수년간 생존한 환자들은 다양한 정도의 대뇌위축을 갖는다. 광학현미경적으로 CJD의 병리학적 특징은 해면체양(spongiform-like) 변성과 별아교세포증(astrocytic gliosis)이다. 해면체양 변성은 신경세포체 사이에 있는 신경망에 여러 개의 1~5 um의 소공포가 존재하는 특징을 보인다. 일반적으로 해면체양 변화는 대뇌피질, 피각(putamen), 미상핵(caudate nucleus), 시상(thalamus), 그리고 소뇌의 분자층(molecular layer)에서 발생한다. 별아교세포증은 지속적으로 보이지만, 프리온 질환에서는 비특이적증상이다.
   아밀로이드 반(amyloid plaque)는 10%의 CJD 증례에서 발견되었다. 사람과 동물에서 분리된 CJD 프리온은 제한된 단백분해동안에 계면활성제(detergent)로 처리하면 아밀로이드의 미세구조적, 조직화학적인 특성을 보인다.
   vCJD에서는 홍반(florid plaque)의 존재가 특징적이다. 이들은 꽃을 수놓은 진주를 연상시키는 소공포(vacuoles)로 둘러싸인 PrP 아밀로이드의 중심핵으로 이루어진다.

9. 프리온 질환의 임상소견
  산발성 CJD(sCJD) 환자의 약 25%에서 특징적인 임상증상이 나타나기 수주 또는 수개월 전부터 비특이적인 증세를 보이는 데 원인 불명의 무력감과 허약감, 식욕변화 수면습관의 변화, 체중감소, 집중력 감퇴, 일시적인 시간 및 장소 혼동, 환각, 감정장애가 이에 해당한다. 시각장애, 어지럼증, 균형장애와 수족의 감각장애 등의 신체증상도 자주 나타나는 전구증상의 하나이다. 기억력과 공간지남력장애가 점차 심해지면서 우울증이나 감정장애를 포함한 행동장애로 병원을 찾게 되는 것이 일반적이다. 인지장애는 인지기능의 각 부분에서 전반적으로 나타난다. 운동실조의 30~70%에서 나타나고 근육간대경련은 외부자극에 의해 반사적으로 나타나는 특징을 가지고 약 75%에서 나타난다. 발작은 초기에 매우 드물고 말기에서 주로 보인다.
   그러나 산발 CJD(sCJD)와 변종 CJD(vCJD)는 임상적으로 약간 차이가 있다. 산발 CJD는 초기에 치매증세를 보이고 발병연령이 55~70세로 높은 편이나, 변종 CJD는 초기에는 정신이상, 감각중추의 이상 및 운동실조가 주로 나타나다가 말기에 치매증상이 나타난다. 또한 발생연령이 대체로 19~39세로 낮은 편이며 뇌파 소견이 특징적이지 않다. 대부분의 환자에서는 임상양상이 발생한 후 6~12개월 정도 생존하며, 일부는 5년 이상 생존하기도 한다.

10. 프리온 질환의 검사실 소견

  
  CJD와 다른 인간 프리온 질환에 대한 유일한 특이 진단 검사는 PrPsc이다. 가장 널리 사용되는 방법은 PrPsc의 특이적인 제한적인 단백 분해능을 이용해서 PrP 27-30을 만드는 것인데, 이것은 변성 이후에 면역 분석법으로 검출된다. 사람에게는 CJD의 진단이 PrPsc가 발견되면 뇌생검에 의해서만 확진될 수 있다. 물론 PrPsc를 측정하지 않았으나 CJD에서 종종 관찰되는 병리학적인 변화소견들이 뇌생검에서 관찰될 떄, 그 진단은 이론적으로 안전하다. PrPsc가 CJD 환자의 중추신경계에 균일하게 분포하지 않기 떄문에, 제한된 생검 샘플에서 PrPsc가 없는 것으로 프리온질환을 완전히 배제할 수 없다. MRI는 sCJD를 대부분의 다른 임상적 조건에서 감별하는 데에 유용하다. sCJD 환자의 90%정도에서 T2 FLAIR 나 DWI 영상에서 기저핵과 피질 리본이 나타난다. 다른 신경 퇴행성 질환은 MRI에서 이런 패턴을 보이지 않기 때문에 sCJD를 다른 퇴행성 질환과 감별하는 데 유용하다.(이 패턴은 바이러스성 뇌염, 부종양증후군 또는 간질발작 환자에서 나타날수 있다.) 그외 EEG 역시 진단 방법 중 하나로 사용할 수 있으나, 아직까지 60% 정도만이 CJD가 진행되면 정상적인 기저뇌파가 분절되고 느려지는 특징적인 소견을 보이기 때문에 MRI보다는 덜 유용하다.
 
11. CJD 질환 환자의 관리
  CJD가 전염병이나 접촉 전염성 질환이 아니라고는 하지만 전파될 수 있다. 비록 에어로졸(aerosol, 분무)에 의해서 사고로 전파될 가능성은 적지만, 에어로졸을 만드는 시술은 생물학적 안전성이 공인된 생물표본실 내에서 이루어져야 한다. 생물학적 안정성 2등급(BSL) 2등급 정도의 시술이나 설비, 보관장비는 미국 질병통제센터와 국립보건원에서 권장하는 수준이다. CJD 환자의 치료에서 1차적인 문제는 바늘이나 자상 등에 의한 보건종사자의 감염이며, 공기를 통한 감염은 증명되지 않았다. 또한 CJD 환자에서 사용된 뇌파나 근전도 전극은 절대 다시 사용되어서는 안 된다.
  병리학자나 사체 관리인이 임상적으로 CJD로 진단된 환자에서 부검을 거부할 이유는 없으나, 오염제거를 위한 특별한 권유사항들과 함께 정상적인 미생물학적 시술을 통하여 CJD 환자를 관리하거나 감염된 표본을 다루는 데 적절한 주의를 하면 충분하다.

12. CJD 프리온의 오염제거
   프리온은 일반적인 비활성화 과정에 저항성을 가지기 떄문에 일반적인 살균방법에 대해서는 논란이 많다. 일부 연구자들은 CJD로 오염된 기수를 소독하는데 실내온도에서 1N NaOH를 이용할 것을 권유하지만, 이러한 방법은 적절한 제거법이라고는 할 수 없을 것이다. 보통 섭씨 132도에서 5시간 동안 멸균하거나 2N NaOH로 수시간동안 멸균하는 것을 추천한다. 또, 섭씨 132도에서 1제곱인치 당 15파운드의 압력으로 고압멸균 시키거나, 5% sodium hypochloride 용액에 1시간 이상 담그면 제거될 수 있다. 소위 "멸균"이라는 개념은 프리온을 완전히 없애는 것을 의미하지만, 잔여 감염성은 충분히 위험할 수 있다.

13. 예방과 치료
   아지까지 CJD를 적절하게 예방하거나 치료할 수 있는 방법은 없다. 프리온 질환에서 치료에 많은 시도가 있었지만 일단 임상증세가 나타난 후에는 어떤 치료도 효과가 없었다. 최근의 연구에 따르면 진균감염 치료제인 amphotericin B가 비정상 프리온 단백의 증식을 억제한다는 사실이 밝혀졌고, photalocyanine tetrasulfate라는 물질이 비정상 프리온단백의 형성을 강하게 억제하는 것으로 밝혀졌으나, 두 약제 모두 임상증세 발병 후에는 전혀 치료 효과가 없었다. 또 phenothiazine과 acridine이 배양된 세포에서 PrPsc 형성을 방해한다는 사실로 CJD 환자에서 quinacrine의 연구를 시작하였으나, 일부 환자에게서는 진행속도를 늦췄지만, 완전히 치료하지는 못했다. 또, acridine처럼, Anti-PrP 항체가 배양된 세포에서 PrPsc를 제거하는 것이 관찰되었다. 그런 항체들이 쥐에게 접종에 의해서 투여되든지 트랜스 유전자로 생성되든지간에, 복강내 접종감염처럼 말초 경로로 프리온에 감염될 때 프리온 질환을 예방할 수 있었다. 그러나 불행하게도 이 항체들은 뇌로 접종감염된 쥐들에게는 효과가 없었다. 일부 약제들은 프리온의 접종 감염의 시기쯤에 투여된다면 뇌로 접종 감염된 동물들의 병의 시작을 늦추는 것이 확인되었다.
  또한 13개의 염기로 이루어진 베타판구조파괴펩티드(B-sheet breaker peptide)가 비정상 프리온단백의 생화학적 구조를 정상 프리온 단백과 유사한 형태로 전환한다는 사실이 밝혀졌고, 실제로 이러한 물질을 전처치한 뒤에 감염을 시키면 감염률을 90% 정도 저하시킨다는 사실이 발견됨으로써 프리온 질환의 새로운 치료 가능성을 나타내고 있으며, 프리온 형성에 대한 우성 음성 억제 구조에 근간을 둔 Gene-therapy적인 약제들이 개발되고있기 때문에 향후 프리온 질환의 치료는 현재보다 긍정적인 방향으로 흘러갈 것으로 예상된다.

참고 문헌
- Stanley B. Prusiner, Bruce Miller, Harrison's principles of internal medicine, 17th ed. McGrawHill, 2008, pp2646-2651(Unit 378 : Prion Diseases)
- 대한신경과학회, 신경학(Neurology), 군자출판사, 2008, pp522-524, pp526-528
- 이대희, 임상 신경학(The Clinical Neurology) 각론(II), 고려대학교 출판부, 2004, pp38-40
- Stanley B. Prusiner(ed.), Prion Biology and Disease, 2nd ed. Cold Spring Harbor, 2004
- Stanley B. Prusiner: Prions, in Fields Virology, 5th ed., DM Knipe, PM Howley (eds.), Philadelphia, Pennsylvania, Lippincott Williams & Wilkins, 2007, pp 3059–3092